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痴呆可不止与神经疾病有关！
撰文 | 巧乐兹
风湿免疫病是一组以侵犯关节、骨骼、肌肉、血管及有关软组织或结缔组织为主的疾病，其中多数为自身免疫性疾病。近年来，越来越多的研究聚焦于肌肉骨骼外的病变，如心肺、肾脏，以及脑部。
2016年，全球有超过5000万人患有痴呆症，预计随着预期寿命的延长，这一数字还会增加。而既往研究表明风湿免疫病患者发生脑血管和神经退行性疾病的风险增加。一项纵向研究发现，患有自身免疫性风湿病的患者与没有自身免疫性风湿病的患者相比，在12年的时间内明显更有可能发展为痴呆[1]。风湿免疫病和痴呆症的患者可能会给他们的家庭和医疗保健系统带来更大的负担。
如此大的危害必须引起足够的重视，以下小编将盘点一下风湿免疫病与痴呆症的关系，让更多医患对此提高警惕~
RA、SLE、，都与痴呆症有关？
1
类风湿（RA）
RA相关的认知障碍可以发生在不同年龄层，以中老年多见，可引起与年龄不符的认知障碍，一项纳入1449名患者基于人群的纵向队列研究发现，在随访21年后，中年RA患者较其他关节炎患者在晚年认知状态更差[2]；老年患者中由于存在基线认知障碍，RA会增加认知障碍和痴呆/，以血管源性痴呆较为常见[3]。
RA患者发生痴呆或认知障碍的病理生理机制目前尚不明确，与多种危险因素都可能相关，目前提出的主要潜在机制有以下几方面：
1.人口统计学特征，如年龄、性别、种族、教育程度、婚姻状况、家庭收入、高血压等被认为是RA认知障碍的混杂因素。
2.慢性疼痛、疲劳及睡眠障碍，RA患者常常需要忍受巨大的疼痛，疼痛对患者的影响是至关重要的，伴随着疼痛还会出现情绪的改变、睡眠障碍、疲劳、躯体过度警觉以及其他方面的困扰（例如：生活方式改变）。疼痛可以影响认知功能，尤其是记忆功能、执行功能、思维和注意力。
3.伴发心血管相关危险因素，RA患者更容易合并心血管系统疾病，死亡率很高；合并有心血管危险因素包括高血压、高血脂、肥胖或抽烟，会增加认知损害在RA患者中的发生率。
4.药物相关危险因素：甲氨蝶呤（MTX）常作为RA患者的一线用药，对RA疗效显著。药物对于认知功能的影响主要表出现在过量使用或者单一剂量的积累，因此即使治疗剂量下的MTX长期使用也会表现出RA患者认知功能受损和情绪的改变[4]。部分患者在疾病活动期会服用糖皮质激素，甚至在疾病缓解期也会有规律服用小剂量激素，研究已经证明糖皮质激素可能直接影响记忆[5]，同时糖皮质激素也会集聚在海马区，引起海马功能损害[6]。
2
系统性红斑狼疮（SLE）
SLE是一种过去被认为与痴呆症有关的疾病，早在1999年，美国风湿病学会（ACR）将这种疾病称为“神经精神性SLE”（NPSLE），可能包括中风、抑郁、精神病和认知障碍在内19种症状。韩国开展的一项研究[7]发现SLE患者患痴呆症的风险增加了2.4倍。
SLE增加痴呆症的风险可能与以下方面有关：
1.SLE导致痴呆症的机制包括脑反应性自身抗体和炎症细胞通过血脑屏障（BBB），从而造成脑损伤，以及弥漫性血管病变和动脉粥样硬化均与痴呆症有关[8-9]。
2.SLE患者中检测到了抗n-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）抗体。NMDA受体在大脑的海马体、杏仁核和下丘脑中表达，已知在14%-35%的SLE患者中发现抗NMDA抗体。通过动物模型证实，这些抗体激活NMDA受体，导致一种“兴奋毒性”状态，最终降低海马神经元中NMDA受体的表达，导致认知能力下降[10]。
3.长期或高剂量糖皮质激素治疗减少SLE炎症，通过下丘脑-垂体-肾上腺轴减少海马体积，从而导致认知功能下降。
3
痛风
痛风是常见的关节疾病，仅美国患者人数就超过800万。多项研究表明，这种由于血液高尿酸所致的疼痛疾病会增加心血管疾病和肾病风险。然而，研究发现患痛风可能会增加患老年痴呆症的风险。一项包括1598名受试者[平均年龄（72.4±4.1）岁，男性38.3％]的人群队列研究发现，痴呆的年发病率为8.2/1000。尿酸水平较高的患者发展为血管性或混合性痴呆的风险较高（P=0.015）。
原因有哪些？
1、尿酸的氧化应激作用：氧化应激是指促进氧化物质的数量超过抗氧化物质的数量，这两种物质的平衡状态被破坏[11]。目前有许多研究认为血管性痴呆与氧化应激相关。尿酸是一种天然的抗氧化剂不可否认，但尿酸的产生过程中会生成促氧化物质。当尿酸水平较高时，有可能其产生过程生成的促氧化物质超过尿酸本身的抗氧化作用，从而促进或诱发氧化应激。氧化应激对血管内皮、神经元产生损伤，因而能够加速认知功能的减退或痴呆的发展。
2、尿酸激活炎性因子：当尿酸的浓度超过其血清饱和度时，尿酸盐结晶会析出并与细胞相互作用，释放IL-β1、IL-6等炎性因子[12]，这些炎性因子会导致血管内膜发生损伤，可能会导致脑血管的病变，从而导致认知功能障碍的发生。
3、尿酸与β-淀粉样蛋白（Aβ）：有研究认为尿酸通过增加阿尔茨海默病中Aβ而发挥神经毒性作用。一些作者通过动物实验模型发现，使用40μmol/L剂量的尿酸孵育细胞，降低了细胞活力，增加了淀粉样蛋白诱导的促进凋亡作用和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）β/δ表达[13]。
不止以上风湿免疫病与痴呆症有关，研究发现干燥综合征、白塞病等均与痴呆风险增高有关，在此就不一一赘述了。
风湿病如何才能更好地预防痴呆呢？
除了积极地治疗原发病以及使用常见的抗精神药物，还有其他办法可以预防痴呆症吗？
我们知道痴呆症的危险因素可以分为不可改变和可改变的危险因素。
不可改变的危险因素：年龄、性别、父母有痴呆家族史。
可改变的危险因素：居住环境、文化程度、婚姻状况、吸烟、高血压、高血脂、糖尿病、心脏病、脑血管病。
研究人员认为，如果能够控制可改变的危险因素，痴呆的患病率将会大大降低。
然而从高血压、高血脂、心脏病、脑血管病这些可改变的危险因素中可以看出，体育锻炼的重要性！
一项包含18项以体育活动为基础干预的随机对照试验，采用认知功能作为结果测量，发现体育锻炼对痴呆患者的整体认知功能有积极影响[14]。这么说可能没什么概念，还是用数据来说话！
中国台湾的一项研究[15]从1998年到2007年纳入了2927名新诊断的RA患者，在15年的研究期间，发现接受康复服务（RS，包括与康复相关的检查和治疗，包括职业、身体和沟通干预）的人比未接受RS的人患痴呆的风险低40%。值得注意的是，在RA发病后，高强度使用RS将患痴呆的风险进一步降低到62%。
并且在RA发病后的头2年内开始治疗时获益最大（调整后HR=0.38，95%CI=0.30-0.48）。
表1：RA患者接受RS与否患痴呆的风险
表2：根据随访时间长短，使用RS的RA患者相对于未使用RS的RA患者患痴呆的风险
体育锻炼是RS核心组成部分，可以增加大脑血流量和氧供应，以及降低血压和血脂水平，防止代谢障碍。已经证明参加体育锻炼可以抑制体内炎症细胞因子的产生，如IL-6、IL-1和肿瘤坏死因子-α。减少炎症标志物不仅可以减轻RA的不适症状，还有助于突触和神经元的完整性，从而减少个体对认知障碍的易感性。
总结：
风湿免疫病已经让很多患者苦不堪言了，如果再合并痴呆症，更是对患者及其家庭造成了沉重的负担，希望更多的患者在今后治疗的过程中多遵医嘱，及早发现不适，从而可以及时处理。
参考资料：
[1]Lin TM,Chen WS,Sheu JJ,et al.Autoimmune rheumatic diseases increase dementia risk in middle-aged patients:a nationwide cohort study.PLoS ONE.(2018)13:e0186475.
[2]Wallin K,Solomon A,Kåreholt I,et al.Midlife rheumatoid arthritis increases the risk of cognitive impairment two decades later:a population-based study[J].Journal of Alzheimers Disease Jad,2012,31(3):669.
[3]Atzeni F,Pipitone N,Iaccarino L,et al.Rheumatic diseases and autoimmune vascular dementia[J].Autoimmunity Reviews,2017.
[4]Hanly JG,Omisade A,Su L,et al.Assessment of cognitive function in systemic lupus erythematosus,rheumatoid arthritis,and multiple sclerosis by computerized neuropsychological tests[J].Arthritis&Rheumatism,2014,62(5):1478-1486.
[5]Coluccia D,Wolf OT,Kollias S,et al.Glucocorticoid Therapy-Induced Memory Deficits:Acute versus Chronic Effects[J].Journal of Neuroscience,2008,28(13):3474-3478.
[6]Brown S C,Glass J M,Park D C.The relationship of pain and depression to cognitive function in rheumatoid arthritis patients[J].Pain,2002,96(3):279-284.
[7]ParkH,YimD-h,OchirpurevB,et al.Association between dementia and systemic rheumatic disease:A nationwide population-basedstudy.PLoSONE,2021,16(3):e0248395
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[14]Groot C,Hooghiemstra AM,Raijmakers PG,van Berckel BN,Scheltens P,Scherder EJ,et al.The effect of physical activity on cognitive function in patients with dementia:a meta-analysis of randomized control trials.Ageing Res Rev.(2016)25:13-23.
[15]Ming-Chi Lu,Hanoch Livneh,Chieh-Tsung Yen,et al.Association of Use of RehabilitationServices With Development of Dementia Among Patients With
Rheumatoid Arthritis:Analysis of Domestic Data in Taiwan.Front.Med.7:446.
本文首发：医学界风湿免疫频道
责任编辑： 老豆芽
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